Содержание занятия. 1. Технологические и биофармацевтические термины и понятия
1. Технологические и биофармацевтические термины и понятия.
2. Специфические биофармацевтические термины. Оценка степени скорости высвобождения веществ из лекарственных препаратов (параметры фармацевтической доступности).
3. Методы определения фармацевтической доступности. Классификация.
4. Характеристика методов естественной и искусственной циркуляции растворяющей среды. Преимущества и недостатки.
5. Динамические методы изучения распадаемости твёрдых лекарственных форм.
6. Методы и устройства изучения скорости растворения лекарственных веществ.
7. Диализный метод определения фармацевтической доступности.
8. Разделительные методы определения фармацевтической доступности. Аппаратура. Принцип работы приборов Resomat 1, Resomat 2, Сарториус.
9. Влияние степени дисперсности лекарственных веществ и, применяемых в производстве порошков, вспомогательных веществ на биологическую доступность, безвредность и стабильность приготавливаемых лекарственных препаратов.
Биофармация – наука, изучающая зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на организм от различных факторов (фармацевтических, биологических и др.).
Биофармация – это научная дисциплина фармации, занимающаяся исследованием влияния физических и физико-химических свойств действующих и вспомогательных веществ в лекарственных препаратах, производимых в различных лекарственных формах, но в одинаковых дозах, на их терапевтический эффект.
Условным термином «фармацевтические факторы» определяют наиболее существенные процессы, имеющие место при изготовлении лекарств, и компоненты лекарств, характеризующиеся теми или иными физико-химическими свойствами.
К фармацевтическим факторам относят:
1) простую химическую модификацию лекарственных и вспомогательных веществ;
2) физическое состояние лекарственных и вспомогательных веществ;
3) технологические процессы получения лекарств;
4) природа, свойства вспомогательных веществ;
5) вид лекарственной формы.
В основу биофармацевтических представлений положено признание биологической (медицинской) значимости всех фармацевтических факторов и рассмотрение лекарства как сложной физико-химической системы, диалектического единства лекарственных веществ и фармацевтических факторов.
Достоверно установлено, что если химическая природа и доза лекарственного вещества обуславливает биологическое действие лекарства, то уровень этого действия в значительной мере зависит от фармацевтических факторов.
Поэтомулекарства, содержащие равные дозы одних и тех же веществ, но различающиеся примененными при их изготовлении фармацевтическими факторами (видом вспомогательных веществ, способом приготовления, физическим состоянием или простой химической модификацией и др.) могут оказывать разный (неадекватный) терапевтический эффект.
Под термином «терапевтически неадекватные лекарства» подразумевают лекарства (лекарственные формы), содержащие одни и те же дозы одних и тех же действующих веществ, часто даже в одинаковой лекарственной форме, но оказывающие различный по силе, уровню терапевтический эффект.
Устройства для определения параметров фармацевтической доступности
Примером является прибор Resomat I (рис. 3), где высвобождение лекарственного вещества из исследуемой лекарственной формы проходит в водную фазу при постоянно меняющемся значении ее рН (от I,2 до 7,8). Этим пытаются имитировать среду желудочно-кишечного канала. Водная фаза находится в гидростатическом равновесии с липофильным растворителем (хлороформ). Слой разделения вода/хлороформ представляет при этом модель липидной мембраны. Высвобождающееся в воду вещество непрерывно, под действием давления проникает через специальный фильтрующий материал (туфовый фильтр) и вступают в контакт с хлороформом. Распределение лекарственного вещества ускоряет быстро вращающийся пограничный слой, что достигается с помощью магнитной мешалки. В связи с постоянным переходом растворенного вещества из водной фазы в хлороформную, водная фаза сохраняет основные динамические свойства, характерные для непрерывного процесса всасывания вещества в желудочно-кишечном тракте. Увеличение концентрации вещества в липофильной фазе соответствует приблизительно прогрессирующему всасыванию. Непрерывно или через выбранные интервалы времени спектрофотометрически определяется концентрация веществ в хлороформе. При отборе проб хлороформный раствор постоянно пополняется чистым растворителем.
Среди трехфазных методов наиболее интересны липидмембранные аппараты. В аппаратах этого типа лекарственное вещества диффундирует из искусственного желудочного (рН 1,5) или кишечного сока (рН 7,6) через искусственную липидную мембрану (липидный барьер) в искусственную плазму, сыворотку крови с рН 7,4 (прибор Resоmat-II ).
В связи с тем, что перенос лекарственных веществ через масляный слой (липиды) происходит медленно, в качестве моделей липидного барьера используют некоторые неполярные жидкости (хлороформ, пентан, гексан, толуол, бензол и др.).
В аппарате Resоmat-II (рис. 2) (с жидкой липидной мембраной) таким образом две водные фазы (искусствен-ный сок и сыворотка крови) разделяются друг от друга через органическую жидкость. При этом интенсивность переноса вещества определяется коэффициентом распределения вещества в системе липид-раствор лекарственного вещества в искусственном желудочном или кишечном соке.
МОДЕЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ IN VITRO
ДЛЯ ОЦЕНКИ ВСАСЫВАНИЯ И РАСПРЕДЕЛЕНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
В настоящее время в связи с развитием биофармацевтической концепции ряд зарубежных фирм разрабатывает более сложные устройства по наблюдению за растворением и абсорбцией лекарственных веществ с автоматической регистрацией показателей. Получаемые данные позволяют прямо вычислить процесс абсорбции конкретного лекарственного вещества из лекарственного препарата.
В приборах такого рода большое внимание уделяется имитации условий всасывания препарата, которые имеют место в организме. Поскольку определяется не только скорость и степень растворения, но и переход растворенного вещества в липофильную среду, что соответствует прохождению лекарственного вещества из водной среды пищеварительного тракта через липидный барьер (кишечную мембрану) в водную среду плазмы крови (т.е. используется распределительный и диализный методы).
В данных приборах осуществляется автоматический забор проб с последующим определением содержания лекарственных веществ физико-химическим методом, чаще всего спектрофотометрией. Абсорбционные модели делятся на две группы (рис. 23):
Рис. 23. Многофазные модели (а – мембранные модели, б – модели распределения; 1 – мембрана, 2 – донорный компонент, 3 – акцепторный компонент, 4 – липофильная фаза)
1. Двух- и трехкамерные модели без твердой мембраны (модели распределения (рис. 24).
2. Устройства и методы, использующие одну из мембран.
Рис. 24. Схематическое изображение вещественного транспорта в двух- и трехфазной моделях (ЛМ – липофильная фаза, ДК – донорный компонент, АК – акцепторный компонент) [А.И. Тенцова, 1974 г.].
Модели распределения
Основным назначением моделей распределения является исследование перехода активного вещества через жидкий барьер между донорной и акцепторной частями, находящимися в контакте, но не смешивающимися между собой. Модели распределения, состоящие из водной и липофильной фаз используются для исследования всасывания лекарственных веществ из твердых пероральных лекарственных форм.
Двухфазная модель Resomat – 1 (фирма Desaga) предназначена для изучения лекарственных препаратов, вещества которых имеют хорошую растворимость в пищеварительном соке и высокий распределительный коэффициент.
Конструкция прибора (рис. 25) для определения растворения и двухфазного распределения (Resomat – 1) основана на сведении, что абсорбция зависит от растворения в пищеварительных соках и от достаточно большого распределительного коэффициента данного вещества между липофильной и водной фазами.
Рис. 25. Прибор для определения распределния и двухфазного распределения Resomat I (А – искусственный желудочный или кишечный сок, Б – липофильная фаза –хлороформ, В – магнитная мешалка) [А.И. Тенцова, 1974 г.]
В приборе Resomat – I высвобождение лекарственного вещества из исследуемой лекарственной формы происходит в водной фазе при постепенно меняющемся значении рН (от 1,2 до 7,8). Высвобождающийся в раствор препарат непрерывно под влиянием давления поступает через специальный фильтрующий материал (туфовый фильтр) и вступает в контакт с хлороформом. Процессу разделения способствует быстро вращающийся пограничный слой. Лекарственное вещество в хлороформной фазе непрерывно или через выбранные интервалы определяется с помощью спектрофотометра. В связи с постоянным переходом препарата из водной фазы в хлороформную, первая фаза (водная) сохраняет основные динамические свойства, характерные для непрерывного процесса всасывания аналогичного препарата из раствора в желудочно-кишечном тракте. Постепенная смена рН позволяет имитировать аналогичные показатели к желудочно-кишечном тракте организма при движении лекарственной формы из желудка (рН 1,5) в двенадцатиперстную кишку (pH 4,0) и далее в тонкий кишечник (рН 7,6).
В настоящее время в качестве липофильной фазы используют также Н n – октанол или смесь Н n – октанола и циклогексана.
Прибор Resomat – I функционирует по принципу принудительной конвекции растворяющей среды с постоянным удалением из нее растворенного лекарственного вещества и позволяет исследовать высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы и транспорт в липофильную фазу.
Resotest Kocha (рис. 26) является трехфазной моделью с относительно большой липофильной фазой и второй водной фазой для исследования твердых лекарственных форм.
Рис. 26. Модель распределения Resotest Kocha [А.И. Тенцова, 1974 г.]
Модели распределения не оправдали себя в процессе изучения твердых лекарственных форм, т.к. многие составные части лекарственной формы могут растворяться не только в первой водной фазе, как ожидалось, но и непосредственно в липофильной фазе.
Мембранные модели
Для исследования лекарственных форм в этих моделях используют главным образом искусственные мембраны, получаемые высушиванием разбавленного раствора носителя, содержащего липид или пропиткой соответствующего скелета (ткани, пленки) липидом. В качестве скелета (носителя) используется льняная ткань, натуральный шелк, полиамидные пленки, пленки из этил целлюлозы, ацетил целлюлозы, поливинилхлорида, полиэтилена. Липид для пропитки: жидкий парафин, натуральные и синтетические фосфолипиды, растительные масла, жирные кислоты, эфиры ВЖК, лецитин.
Прибор для определения абсорбции in vitro с использованием липидной мембраны Resomat – II представляет собой первую мембранную модель для исследования пероральных лекарственных форм (рис.27). Конструкция прибора аналогична Resomat –I, но вместо туфового фильтра применяется специальная липидная мембрана площадью 10 см, которая по своей проницаемости максимально приближена к мембранам ЖКТ.
В качестве мембраны наиболее пригодной оказалась полиамидная пленка, пропитанная трибутилфосфатом и лецитином. ДК и АК имеют объем 100 или 200 см 2 . Под действием насоса переменного давления осуществляется перенос вещества в раствор буфера с рН = 7,4, что имитирует плазму крови. В данной модели оценивается одновременно растворение и транспорт лекарственного вещества из лекарственной формы.
Рис. 27. Прибор для определения абсорбции (in vitro) с использованием липидной мембраны Resomat – II (ДК – искусственный желудочный или кишечный сок, Б – липидная мембрана, АК – раствор буфера с рН 7,4 (имитация сыворотки крови) [А.И. Тенцова, 1974 г.]
Абсорбционный стимулятор «Sartorius» (модель Stricker) в еще большей ступени имитирует условия ЖКТ. Это термостатируемая модель всасывания, в которой процессы растворения и транспорта протекают в различных сосудах (рис. 28).
Рис. 28.Модель всасывания по Stricker фирмы «Sartorius»
Модель всасывания фирмы «Sartorius» состоит из:
• диффузионной камеры с липидной мембраной (1)
• камеры, содержащей лекарственный препарат в искусственном желудочном или кишечном соке, который – образует первую фазу – донорный компонент (3)
• камеры, содержащей искусственную плазму – акцепторный компонент).
В первой фазе идет постоянная смена рН, имитируя прохождение лекарственного препарата в ЖКТ. С помощью насоса содержимое обеих камер поступает в диффузионную камеру, где и происходит процесс перехода лекарственного вещества через липидную мембрану и распределение в плазме. Определение концентраций лекарственного вещества осуществляется постоянно в обеих фазах: как уменьшение в водной фазе, так и прирост в искусственной плазме крови.
Таким образом, измеряется кинетика диффузии лекарственного вещества из одной фазы в другую. Объемы ДК и АК можно варьировать. В качестве мембраны в этой модельной системе используют мембранный фильтр из нитроцеллюлозы, пропитанный лауриловым спиртом, ламиновым маслом, каприловой кислотой или смесью этих веществ в различных соотношениях. Проникновение через эти мембраны сравнимо с результатами, полученными в опытах in vivo т.к. проницаемость мембраны сравнима с проницаемостью стенок ЖКТ. Мембрана обладает свойством избирательной проницаемости для гидроксильных и водородных ионов, что позволяет поддерживать постоянный градиент рН между фазами.
Абсорбционный стимулятор фирмы «Sartorius» нашел применение для характеристики транспортного процесса лекарственного вещества, основным показателем которого является скорость транспорта.